Sunteti aici :: Sanatate » RADICALII LIBERI IN FIZIOPATOLOGIA UMANA » ACTIUNI DISTRUCTIVE ALE RADICALILOR LIBERI IN ORGANISM
ACTIUNI DISTRUCTIVE ALE RADICALILOR LIBERI IN ORGANISM
Atacul RL asupra principalelor clase de biomolecule
Toate clasele de biomolecule pot fi atacate de RL, dar lipidele sunt cele mai susceptibile. Membranele celulare sunt surse bogate de acizi grasi polinesturati (AGPN), care sunt imediat atacati de RLO. Distructia oxidativa a AGPN, cunoscuta ca peroxidarea lipidelor e in mod particular foarte agresiva deoarece se desfasoara ca o reactie de autointretinere.
LH AGPN tinta
R RL initiator
Oxidarea AGPN genereaza un radical acid gras (L), care rapid va aditiona O2 formand un radical acid gras peroxil (LOO).
LH + R -- L + RH
L + O2 -- LOO
Radicalul peroxil, care este continuatorul lantului de reactii, va oxida mai departe alte molecule de AGPN formand hidroperoxizi lipidici (LOOH). Acestia se pot scinda spre alte specii de radicali si o serie de compusi, mai ales aldehide.
LOO + LH -- LOOH + L
LOOH -- LO, LOO, aldehide
Scindarea peroxizilor lipidici implica deseori catalizatori, ioni ai metalelor tranzitionale, ca in reacitile analoage cu H2O2 formand radicalii lipidici, peroxil si alcoxil.
Aldehidele se formeaza preponderent, multe dintre ele fiind biologic active, mai ales o clasa numita hidroxialchene, al carui component cel mai cunoscut este 4-hidroxi-nonenal. Acesti compusi pot difuza de la locul lor originar de atac si se pot raspandi si in restul celulei.
In concluzie, peroxidarea lipidelor are o semnificatie particulara ca reactie distrugatoare consecutiv producerii RL in celule deoarece:
1) este foarte probabil sa apara datorita disponibilitatii si susceptibilitatii AGPN in membrane;
2) este o reactie foarte agresiva care poate leza direct structura membranei si, indirect, alte componente celulare prin intermediul aldehidelor.
Proteinele si acizii nucleici sunt mai putin susceptibili decat AGPN la atacul RL, posibilitatea progresiei rapide a lantului de reactii distructive fiind mai mica.
Atacul RL asupra proteinelor devine semnificativ in ceea ce priveste viabilitatea celulei, numai cand acestia se acumuleaza (si nu e probabil in majoritatea celulelor) sau daca atacul RL este focalizat asupra situsurilor specifice proteice (de exemplu, daca la situsul proteic se leaga ionul unui metal tranzitional cum ar fi legarea Cu la reziduul de histidina); in acest caz reactia metalului cu H2O2 poate genera OH care va actiona pe sau langa locul de legare al metalului. Acest concept se numeste lezare situs-specifica (site-specific damage).
Mecanismul atacului RL asupra proteinelor a fost un subiect intens discutat in ultimii ani si se stie ca pot apare multe modificari reziduale cu formarea de peroxizi si carbonil, ultimul fiind un marker util al distructiei oxidative proteice. Desi lipseste certitudinea implicarii RL in distructia proteinelor ca mecanism al lezarii tisulare sau ca element patogenic al unor boli, totusi s-a sugerat de mult ca distrugerea oxidativa a cristalinului e implicata in cataracta.
ADN e usor de atacat de RLO daca acestia se formeaza in vecinatatea lui; deci acesta trebuie considerat o tinta importanta, vulnerabila. Ca si in cazul proteinelor, exista o mica posibilitate sa se initieze reactii rapide si pentru ca leziunea sa fie semnificativa e nevoie ca RL sa actioneze focalizat in anumite locuri (site-specific damage) si sa actioneze cu o intensitate crescuta, ducand la clivarea spirelor si la aparitia mutaitilor inainte de replicare si dupa posibilitatea interventiei unor sisteme reparatorii.
Detectarea nucleobazelor oxidate in urina evidentiaza atacul continuu oxidativ asupra ADN. Chiar si cu o eficienta ridicata a sistemelor reparatorii, suficiente perturbari se pot acumula in timpul vietii, ducand la mutatii si astfel la cancer.
Stresul oxidativ
Stresul oxidativ (SO) reprezinta totalitatea deteriorarilor oxidative produse de RLO la nivelul intregului oganism. Deci in acest sens, in sfera SO intra procesele biologice complexe cum sunt inflamatiile, precum si conditii biologice in care se produc depasirea capacitatii antioxidante totale.
SO in inflamatie
In inflamatie RLO stau la baza inducerii celor doua mecanisme principale care determina: cresterea permeabilitatii capilare si leziuni ale membranei celulare.
- cresterea permeabilitatii capilare. Cresterea permeabilitatii vasculare, vasoconstritia arteiolara si extravazarea macro-moleculara au fost observate in cursul proceselor inflamatorii si al activarii fagocitare. S-a aratat experimental eliberarea radicalilor liberi de oxigen formati intracelular in spatiul extracelular. Cea mai spectaculoasa dovada asupra capacitatii RLO de a creste permeabiltatea vaselor a fost obtinuta prin aplicarea unui amestec generator de O2- format din hipoxantina si xantin-oxidaza in punga faciala a hamsterului. Dupa 2 minute incepe extravazarea macromoleculei marcate, cu maxim la 10 minute si revenirea la starea initiala la 60 minute. O dovada suplimentara a constat in blocarea acestui proces prin adaugarea de SOD sau catalaza.
- leziuni ale membranelor celulare. Permeabilitatea vasculara crescuta rezulta dintr-o producere marita de RLO, asa cum are loc in procesele inflamatorii, prin activarea leucocitelor PMN. Acest proces are un caracter reversibil, asigurat si de activarea unor sisteme antioxidante enzimatice, eliberarea de prostaglandine si alti factori.
Unul din evenimentele majore care determina evolutia procesului inflamator sau a actiunii altei noxe cu caracter oxidativ ce creste permeabilitatea vasculara este peroxidarea lipidelor nesaturate. Aceasta consecinta inevitabila apare ca urmare a cresterii calciului ionic intracelular, activarii proteazelor si a fosfolipazelor. Cresterea Ca2+ intracelular duce la o serie de modificari morfopatologice severe, datorita caracterului destabilizator al acestui ion asupra membranei celulare. Dezechilibrul Ca2+ pare a fi etapa comuna a unui numar mare de procese distructive celulare, cu sau fara implicarea RL.
SO in condiii fiziologice ce depasesc capacitatea antioxidanta
Atata timp cat RL sunt mentinuti la nivele fiziologice de catre sistemele AO enzimatice si neenzimatice, concentratiile peroxizilor si aldehidelor derivate din RL initiali sau ai oxigenului sunt mentinute in limite stricte, netoxice in spatiul extracelular. Exista insa anumite situatii in care organismul uman este supus si in care formarea de RL si derivatilor sai depaseste capacitatea AO totala, aparand leziuni morfologice. Aceste stari pot avea un caracter temporar si atunci leziunile sunt limitate, gratie sistemelor AO protectoare, dar in alte cazuri datorita sumarii efectelor RL pe perioade lungi de timp leziunile pot deveni ireversibile.
Stari fiziologice extreme
a) Graviditatea (mai ales in ultimul trimestru) si nou-nascutul
Pot apare cresteri ale peroxizilor; la nou-nascutii icterici cresterea bilirubinei si a peroxizilor poate determina leziuni grave, ireversibile (ence-falopatii).
b) Efortul fizic
Tinind cont de formarea continua de superoxid in cursul respiratiei mitocondriale, accelerarea sa prin efort fizic reprezinta una din principalele surse de RL. De asemenea, s-a observat ca efortul fizic repetat produce o scadere a AO totali, astfel ca se ajunge la o depasire a capacitatii de descompunere a RL. Avand in vedere implicarea RLO in inflamatii nu este de mirare ca la sportivi se produc varicoze, inflamatii cronice ce devin dominante catre sfarsitul carierei lor.
c) Stresul emotional
RL intervin mai ales in stresul emotional dureros (SED); experimental s-a observat ca se produce liza membranara, cu eliberarea catepsinelor acide si a transaminazelor de tip GPT urmand apoi peroxidarea lipidelor si acumularea produsilor rezultati din descompunerea aldehidelor si cetonelor de tip Schiff (lipofuscina). Compensator in SED creste oxidarea acidului glutamic si transformarea GABA in GOBA (acid oxibutiric) care se pare ca inhiba extinderea modificarilor produse, ba chiar si evolutia spre aldehidele si pigmenti de tip lipofuscinic; deci GOBA pare sa fie un factor natural antistres.
Senescenta
Implicarea RL in producerea senescentei este evidenta la celulele care nu se divid, cum sunt neuronii si unele celule musculare; in aceste celule de la o anumita varsta incep sa se depuna pigmenti lipofunscinici in a caror compozitie intra peroxizii lipidici si produsii lor de descompunere, aldehide (de tip baze Schiff). Pigmentii lipofuscinici se cumuleaza liniar cu varsta, mai ales in creier si inima, ajungand si la 6% din volumul celulei miocardice.
Se poate spune ca senescenta provine din impletirea mai multor factori:
- cresterea treptata a formarii RL cu consecintele lor;
- scaderea treptata a AO si a eficientei enzimelor de refacere;
- expunerea la factori prooxidanti din mediu: radiatii, poluanti chimici.
Conditii hiperbare
Ca urmare a inspirarii oxigenului pur (in aviatie, zboruri spatiale, scufundari la adancimi mari, introducerea unor conditii hiperbare cu oxigen in terapeutica), apare o toxicitate cronica a oxigenului manifestata prin formarea in cantitati crescute a RLO.
Hollander & col. au studiat influenta unor conditii ce simuleaza zborul cosmic asupra sistemelor antioxidante la soarece. Ei au concluzionat urmatoarele:
- scaderea semnificativa a catalazei, GSH - reductazei si GSH total hepatic;
- cresterea MDA;
- nemodificarea activitatii CuZn si Mn SOD;
- nemodificarea continutului proteic al ficatului.
Poluarea chimica
Reprezinta actual in toata lumea calea principala de expunere la surse generatoare de RLO. Caracteristica a poluarii este cumularea efectelor RL in timp, cu crearea unor conditii de cancerizare la nivelul organelor susceptibile (carcinogeneza chimica indusa de RL). Perioada foarte latenta de inductie se datoreaza sistemelor protectoare AO care reusesc pentru un timp sa inlature actiunea nociva a poluantilor chimici. ÅŸinta principala sunt acizii nucleici, ceea ce explica potentialul cancerigen crescut.
SO in boala de iradiere
Reprezinta o identitate aparte in care se produce expunerea organismului la cantitati crescute de radiatii intr-un termen foarte scurt; astfel sistemele protectoare sunt depasite si formarea si propagarea RL nu mai sunt limitate.
Principala tinta a particulelor radiante si indirect a RL produsi prin radioliza este reprezentata de ADN; deteriorarea structurala a ADN explica atat incapacitatea sistemelor biologice de refacere, dar mai ales efectele tardive ale radiatiilor ionizante (mutatii, cancer) ce pot apare si dupa 10 - 15 ani de la expunere. De aceea se si mentioneaza boala acuta de iradiere, pentru a o deosebi de efectele tardive ale radiatiilor, adesea neobservabile clinic.
Implicarea RL in diverse stari patologice
RLO intervin in numeroase procese patologice umane; dovezile care exista sunt:
- directe - se bazeaza pe modele experimentale la animale;
- indirecte:
- reproducerea manifestarilor bolii prin introducerea unor sisteme producatoare de radicali liberi in locusurile celulare incriminate de patologie;
- controlul manifestarilor bolii prin sistemele care indeparteaza RL.
Alte dovezi nu exista deoarece RLO sunt foarte reactivi, au o durata mica de viata si se afla in concentratii foarte scazute.
Esential este insa sa se faca distinctia intre rolul cauzal al RL in producerea bolilor si prezenta lor ca o consecinta a procesului patologic.
Boli hepatice
In domeniul toxicitatii RL, ficatul poate fi considerat organul cheie. O mare parte a RL si peroxizilor se formeaza in microzomii hepatici, iar in insuficienta hepatica de origine etilica si virala s-au gasit valori mari de peroxizi lipidici plasmatici, mai ales in cazurile severe. De asemenea, in ficat se gasesc si cele mai mari concentratii de AO enzimatici si neenzimatici.
Luand in considerare aceste doua aspecte, devine evident ca insuficienta hepatica se instaleaza numai dupa depasirea nivelului hepatic al AO, in special al glutationului.
In toate cazurile unui SO prin metaboliti semichinonici sau a solventilor organici de tip cloroform, tetraclorura de carbon, au fost detectati RL si scaderea GSH hepatic. Glutationul redus reprezinta principalul sistem de aparare celular in SO. Concentratiile locale in GSH si ale oxidantului sunt pricipalii factori care permit activarea sau inhibitia si altor sisteme protectoare cum ar fi vitaminele C si E, care par sa menitna glutationul in stare redusa.
Boli inflamatorii cronice
Inflamatia reprezinta un proces foarte complex, alcatuit dintr-o secventa de reactii biochimice, biologice si hematologice doar partial cunoscute.
Dovada cea mai elocventa a implicarii RL in procesul inflamator, o constituie medicamentele antiinflamatorii. Acestea nu au structuri inrudite si actioneaza prin mai multe mecanisme ce implica procese si reactii foarte variate. Totusi in mod aproape obligatoriu ele actioneaza asupra sintezei sau proprietatilor PG sau LT.
Merita a fi amintita implicarea RLO in patogenia LES. Pe de o parte acumularea de RLO contribuie la cresterea fotosensibilitatii, iar pe de alta parte in monocitele acestor pacienti s-a constatat inhibitia generarii de radical superoxid in cadrul fagocitozei normale. Fragmente de ADN rezultate in urma actiunii RLO asupra lanturilor ADN reprezinta antigenul preferat pentru anticorpii umani anti ADN.
Dr. Serban Damian
Acest articol a fost vizualizat de 10561 ori.
Îmbătrânirea articulaţiilor poate fi limitată
25 Noiembrie 2024Îmbătrânirea fără probleme este despre a-ți păstra sănătatea și energia pe măsură ce anii trec, astfel încât să te bucuri din plin de viață. E vorba de a avea grijă de tine, atât fizic, cât și emoțional, printr-un stil de viață echilibrat care include o alimentație sănătoasă, mișcare regulată și odihnă suficientă. Un aspect esențial este să rămâi activ social și mental.
Conexiunile cu ceilalți și implicarea în activități care îți stimulează mintea te pot ajuta să te simți conectat și împlinit. În plus, gestionarea stresului și a emoțiilor negative joacă un rol important, pentru că liniștea interioară contribuie la sănătatea ta generală.
Totodată, prevenția este cheia. Vizitele regulate la medic, controalele de rutină și adoptarea unor obiceiuri care să sprijine imunitatea te pot ajuta să previi problemele majore. Asta înseamnă și să fii deschis să înveți și să te adaptezi, inclusiv când vine vorba de tehnologie sau noi perspective asupra vieții. Îmbătrânirea fără probleme nu înseamnă să lupți împotriva timpului, ci să-l accepți cu grație, să ai grijă de corpul și mintea ta, și să te bucuri de tot ce ai realizat până acum.
Mic ghid de inlocuiri alimentare
18 Noiembrie 2024Alegerile alimentare sănătoase joacă un rol esențial în menținerea sănătății și a stării de bine. O dietă echilibrată, bogată în fructe, legume, cereale integrale, proteine slabe și grăsimi sănătoase, oferă nutrienții necesari pentru energie și funcționare optimă a organismului.
Consumarea unei varietăți de alimente ajută la prevenirea deficiențelor nutriționale, iar limitarea zahărului, a grăsimilor trans și a alimentelor procesate poate reduce riscul de boli cronice, cum ar fi diabetul sau bolile de inimă. Alegerea porțiilor adecvate și hidratarea corectă completează un stil de viață sănătos, contribuind la un corp și o minte în formă optimă.
Cum previi degradarea creierului?
4 Noiembrie 2024Menținerea sănătății creierului este esențială pentru o viață activă și echilibrată. Printre cele mai eficiente metode se numără o alimentație sănătoasă, somnul adecvat, activitatea fizică regulată și stimularea mentală continuă.
O dietă bogată în antioxidanți, acizi grași omega-3 și vitamine (cum ar fi vitamina B și E) sprijină funcțiile cognitive. Somnul de calitate ajută la consolidarea memoriei și la regenerarea celulară, iar exercițiile fizice îmbunătățesc circulația sângelui către creier, contribuind la o mai bună funcționare cognitivă. De asemenea, activitățile precum cititul, puzzle-urile, învățarea unei limbi noi sau practicarea unui hobby pot stimula creierul și pot preveni declinul cognitiv.
Menținerea unei vieți sociale active și gestionarea stresului prin tehnici de relaxare, precum meditația, sunt, de asemenea, importante pentru sănătatea mentală.
Implicarea RL in patogeneza hepatica a fost investigata de multi ...