Sunteti aici :: Sanatate » RADICALII LIBERI IN FIZIOPATOLOGIA UMANA » EVIDENTIEREA EXPERIMENTALA A LEZIUNILOR HEPATICE PRODUSE DE RL
EVIDENTIEREA EXPERIMENTALA A LEZIUNILOR HEPATICE PRODUSE DE RL
Implicarea RL in patogeneza hepatica a fost investigata de multi ani in cateva sisteme experimentale folosind CCl4, Fe in exces sau etanol ca agenti prooxidanti. Mai recent, hepatotoxicitatea altor cativa compusi generatori de RL a fost studiata mai ales in hepatocitul de soarece. In particular, mecanismul prin care substante ca paracetamolul, halotanul, paraquatanul, precum si conditii ca ischemia/reperfuzia ce isi exercita activitatea distructiva asupra ficatului, a fost si el clarificat.
Modelul CCl4 - retrospectiva istorica
Studiile de inceput despre rolul RL in geneza si expresia distrugerii tisulare si celulare au fost facute in principal in ficat. In ultimii 25 de ani, utilizand otrava pentru sobolani cu CCl4 ca model, s-au demonstrat diferitele mecanisme prin care activarea CCl4 la metaboliti RL, duce la degenerarea grasa a ficatului si necroza hepatica.
Prin scindarea CCl4 in microzomii hepatici sub actiunea Cit. P450, se formeaza CCl3 care reactioneaza rapid cu O2, formand CCl3O2 (radicalul triclorometil peroxil). Acesti radicali vor determina cresterea procesului de peroxidare a lipidelor membranare si in plan secund perturba homeostazia celulara a calciului. Interactiunea complexa a acestor mecanisme moleculare, va avea drept expresie la nivel celular, incarcarea grasa anormala, necroza si in final moartea celulei.
Prin investigarea necrozei hepatice indusa de CCl4, Dianzani, Slater si Recknagel si-au adus o contributie esentiala atat la caracterizarea biochimica, cat si la consideraitile toxicologice ale peroxidarii lichidelor.
Holoalcanii
Rolul esential al peroxidarii lipidelor in moartea hepatocitelor a fost dovedit in vitro si in vivo prin intoxicatia cu alti holoalcani in afara de CCl4 - triclorobrometan (CBrCl3), dibrometan (DBE), cloroform si halotan.
Un aspect interesant al toxicitatii acestor compusi s-a observat de curand, in distrucitile tisulare rezultate in urma interactiunii otravurilor folosite concomitent, ceea ce este foarte important, deoarece acestea si alte toxice sunt prezente in natura mai ales ca mixturi. De exemplu, administrarea simultana de CCl4 si DBE la sobolani, a dovedit efectul lor sinergic atat pe stimularea peroxidarii lipidelor cat si pe moartea hepatocitara. Date ce sustin posibila amplificare a procesului distructiv hepatic de catre mixturile de holoalcani au fost obtinute si prin consumul concomitent de tricloretilena si cloroform ce au amplificat raspunsul toxic la CCl4 la sobolani.
Holoalcanii produc ca si CCl4 incarcarea grasa si necroza ficatului. Substratul molecular al acestor modificari celulare este reprezentat de peroxidarea lipidelor. Actual s-a demonstrat ca o crestere a procesului de peroxidare lipidica duce la marirea productiei de colagen, cu instalarea fibrozei.
Criteriile folosite pentru a demonstra rolul prooxidant al holoalcanilor sunt:
I. demonstrarea cresterii peroxidarii lipidelor;
II. corelatia cronologica dintre peroxidarea lipidelor si moartea hepatocitelor;
III. inhibitia semnificativa a mortii celulelor prin folosirea unor antioxidanti ca prometazina, vitamina E, silimarina, silibina, difenil-fenilendiamina(DPPD), -tocoferol - polietilenglicol - succinat (TPGS).
Astfel, s-a stabilit ca suplimentarea ficatului cu antioxidanti - -tocoferol micsoreaza extensia procesului fibrotic, prin scaderea citokinelor fibrogene.
In concluzie, se poate spune ca peroxidarea lipidelor este un mecanism important prin care holoalcanii determina distrugerea tisulara hepatocitara si consecutiv fibroza ficatului.
Compusii redox activi
Contrar holoalcanilor, compusii redox activi (menadion, paraquat, diquat) care cel putin in vitro au aratat o marita activitate prooxidanta, distrug hepatocitul prin mecanisme toxice, altele decat peroxidarea lipidelor.
S-a stabilit ca reducerea unui singur electron al acestor chinone la radicalul semichinonic si apoi reoxidarea cu O2 formeaza O2-. disimularea O2 la H2O2 este urmata de metabolizarea acesteia cu glutation-peroxidaza si cu consum de NADPH. Aceste 2 evenimente duc la cresterea Ca citosolic care va activa diferite procese degradative celulare, catalizate de endonucleaze, fosfolipaza si proteaze.
Etanolul
Leziunile hepatice produse prin abuzul acut de etanol (steatoza + necroza, inflamatie, fibroza) s-au dovedit a fi determinate de metabolismul sau oxidativ, la nivelul citosolului, peroxizomilor si/sau microzomilor. Dar, in ciuda investigatiilor extensive mecanismul molecular distructiv mai trebuie inca clarificat. Ultimile studii bazate pe procedee tehnologice avansate, au demonstrat implicarea RL in metabolismului etanolului si rolul lor posibil in patogeneza modificarilor tisulare.
Folosind spectroscopia cu rezonanta electronica de spin, in prezenta unui agent capabil sa atraga si apoi sa acumuleze concentratii ridicate de RL, Albano a putut detecta in microzomii din hepatocitele incubate cu etanol, radicalul liber hidroxietil (CH3 - CHOH). Mai departe autorii au demonstrat ca formarea acestor radicali se datoreaza in principal activitatii sistemului monooxigenazei dependent de Cit. P450, si doar o cantitate mica de RL se produce prin reactia etanolului cu radicalul hidroxil (HO) provenit din degradarea H2O2 catalizata de Fe. De altfel, in lipsa Cit. P450, formarea radicalului hidroxietil nu e posibila.
Formarea radicalului hidroxietil este dovedita ca apare si in vivo, detectandu-se si in ficatul si bila soarecilor alimentati cu etanol si care nu prezinta alcool dehidrogenaza.
Radicalul hidroxietil impreuna cu RLO a caror formare endogena in reticulul endoplasmatic este puternic influentata de izoenzima inrudita cu Cit. P450, indusa de etanol, pot fi declansatorii procesului distructiv in intoxicatia cronica cu etanol. In ceea ce priveste intoxicatia acuta, probabil ca excesul de acetaldehida in citosolul celulei hepatice este oxidat pe cai auxiliare - a xantin-oxidazei si aldehid-oxidazei - cu producerea radicalului superoxid.
De departe, cel mai studiat mecanism de producere a procesului distructiv hepatic prin RL aparuti in cursul metabolizarii alcoolului este peroxidarea lipidelor. Di Luizo, Hartman si Comporti, au raportat prima data existenta peroxidarii lipidelor si rolul sau in efectul toxic al alcoolului. Pana acum, un numar mare de observatii experimentale au confirmat ca intoxicatia cu alcool mareste scindarea oxidativa a lipidelor membranare. Oricum, bazele moleculare ale acestei stimulari a peroxidarii lipidelor nu sunt inca definite. Urmatoarea figura descrie schematic posibilele etape biochimice privind efectele alcoolismului asupra producerii de RL si peroxidarii lipidelor:
La bautorii de alcool, diferitii markeri ai reactiilor de peroxidare lipidica s-au dovedit a fi crescuti in comparatie cu nonconsumatorii de alcool, si anume nivelul hepatic si plasmatic al peroxizilor lipidici, ai dienelor conjugate, pentanul expirat care provine din degradarea oxidativa a acidului arahidonic. Evaluarea peroxidarii lipidelor crescute la alcoolici se face prin detectarea nivelului plasmatic al malondialdehidei libere (MDA), folosind metodele colorimetrice conventionale (testul tiobarbituric - TBA), si evaluarea in ser a legaturilor fluorescente dintre proteine sau lipide si malondialdehida sau 4-hidroxi-alcani (acea clasa de produsi finali de peroxidare, incluzand 4-hidrohinonenal).
In plus, deoarece stresul oxidativ apare datorita modificarii raportului dintre factorii prooxidanti si mijloacele de aparare antioxidante, in diferite tesuturi si organe, devine esential sa masuram nivelul antioxidantilor (AO) cand exploram implicarea RL in diferitele boli. O scadere semnificativa a vitaminei E hepatice a fost descrisa la pacientii cu boala hepatica indusa de etanol. De asemenea, o scadere a continutului hepatic de glutation s-a observat in aceste conditii. Mai mult, intr-o analiza completa a nivelului AO plasmatici in cazul bolii hepatice, Ward & col. au demonstrat ca -carotenul este primul AO ce scade in timp ce vit. A si E nu scad decat odata cu debutul crizei. Nivelul plasmatic al uratilor si seleniului nu arata vreo modificare fata de lotul martor, dar nivelul bilirubinei a crescut odata cu progresia bolii hepatice.
Deci incarcarea hepatica cu etanol, e urmata atat de inmultirea speciilor reactive de O2, in principal RL, cat si micsorarea mijloacelor de aparare antioxidante. In mod evident cele din urma se deterioreaza odata ce peroxidarea lipidelor a fost stimulata. Cu alte cuvinte, se poate afirma ca intoxicatia cu alcool poate induce stresul oxidativ, adica cresterea raportului intre reactiile pro si antioxidante.
Incarcarea cu fier
Capacitatea Fe de a suferi reactii redox e binecunoscuta, la fel ca si potentiala sa toxicitate consecutiva. De fapt, s-a aratat ca acumularea in exces a Fe in diferite tesuturi este cauza de fibroza, scleroza si afectare functionala. Din nou, ca si pentru etanol, mecanismele moleculare ale distructiei nu sunt bine clarificate.
Prin intoxicatia acuta cu Fe a hepatocitelor izolate de soarece se poate studia efectul lipoperoxidativ al Fe la nivelul microzomilor hepatici si al mitocondriilor. S-a stabilit ca Fe este capabil atat sa initieze peroxidarea lipidelor, cat si sa continue procesul, avand drept consecinta formarea RL peroxil (ROO) si alcoxil (RO).
Studiul comparativ al produsilor aldehidici finali rezultati din peroxidarea lipidelor indusa de Fe si CCl4 a aratat posibilitatea existentei unor diferente calitative si cantitative in propagarea acestui proces cand este initiat de diferiti agenti prooxidanti. Relativa formare crescuta de malondiadehida si micsorarea productiei de hidroalchene mai toxice (inclusiv 4-hidroxinonenal) se coreleaza cu citotoxicitatea moderata exercitata de Fe in exces intr-o singura doza.
Activitatea necrogenica scazuta nu inseamna neaparat toxicitate micsorata. Atat in modelele experimentale in vivo, cat si la om, acumularea cronica anormala de Fe in ficat, presupune atat citoliza cat si fibroscleroza progresiva, ducand eventual la ciroza si in unele cazuri la hepatom. Privind acest aspect patologic, s-a demonstrat ca malondialdehida mareste productia de colagen pe culturile fibroblastice umane, fiind deci inductoarea fibrozei hepatice.
Intoxicatia cronica cu Fe poate fi reprodusa la soarece, aplicandu-i o dieta imbogatita cu 2-3 % Fe �����" carbonil (Bacon & Britton). Dupa 3-4 luni de tratament, concentratia Fe hepatic nelegat de hem devine de 50-100 ori mai mare decat normal. Folosind acest model, s-a demonstrat evidenta peroxidarii lipidelor atat in membranele microzomiale cat si in mitocondrii. Ei au evidentiat, de asemenea, diferite modificari celulare printre care si micsorarea semnificativa a ADP si ATP hepatic si al sechestrarii Ca in microzomi si mitocondrii. La soarece, persistenta acestei diete pana la 12 luni, conduce la fibroza detectabila.
In sfarsit, Fe in exces manifesta nu doar o activitate citotoxica si fibrogenica ci are si efect cancerigen. El poate stimula activitatea metabolica a diversilor compusi carcinogenici, trecandu-se prin produsi intermediari ce sunt RL; in plus, sunt evidente distrucitile ADN in vivo, sub actiunea Fe. Validitatea acestor observatii experimentale este dovedita actual de cresterea incidentei transformarilor neoplazice in incarcarea cu Fe (hemocromatoza).
Alti agenti
Largul folositul agent analgezic si antipiretic - paracetamolul - a fost subiectul unor studii efectuate in vitro, privind efectul sau pe hepatocitul de soarece. S-a dovedit ca acesta produce stimularea peroxidarii lipidelor si deci distruciti tisulare hepatice ireversibile. Inhibarea acestora folosind AO ca -tocoferolul, difenilendiamina, este sugestiva pentru a demonstra cauzalitatea dintre peroxidare si moartea celulara. Deci este important sa avem in vedere aceste evidente experimentale cand studiem patogeneza intoxicatiei indusa de paracetamol.
Rolul in cresterea peroxidarii lipidelor cu urmarea distrugerii hepatocitului produs de agentii ce induc depletia de glutation, brombenzen si acroleina, a fost bine demonstrat atat pe celule izolate cat si in vivo. Din nou, cea mai buna dovada a constat in efectul antinecrogenic determinat prin administrarea de molecule antioxidante ca Trolox C, un analog de vitamina E, ori flavonoid silibina complexata cu fosfatildilcolina.
Dr. Serban Damian
Acest articol a fost vizualizat de 11534 ori.
Ai trecut de 30 de ani? Atunci AI NEVOIE de colagen (cu Fortigel)!
2 Iunie 2025Colagenul este o proteină esențială pentru sănătatea pielii, articulațiilor, oaselor și tendoanelor. Odată cu înaintarea în vârstă, producția naturală de colagen scade, ceea ce poate duce la pierderea elasticității pielii, apariția durerilor articulare și fragilizarea sistemului musculo-scheletic. Suplimentarea cu colagen devine astfel un aliat important pentru menținerea mobilității și aspectului tânăr al pielii.
Collagen cu Fortigel® de la Cosmopharm este un produs special formulat cu peptide bioactive de colagen, susținute de studii clinice. Fortigel® este o formă brevetată de colagen hidrolizat, recunoscută pentru capacitatea sa de a stimula regenerarea cartilajului articular și de a reduce disconfortul la nivelul articulațiilor. Spre deosebire de alte forme de colagen, Fortigel® are o absorbție ridicată și acțiune direcționată exact acolo unde e nevoie. Administrat constant,
Collagen cu Fortigel® poate contribui la menținerea sănătății articulare, la prevenirea leziunilor și la susținerea performanței fizice, mai ales în cazul persoanelor active sau care suferă de uzură articulară. În plus, aduce beneficii și pielii, unghiilor și părului, completând un stil de viață echilibrat. Este o alegere inspirată pentru oricine dorește să prevină semnele îmbătrânirii și să se bucure de o mobilitate mai bună, zi de zi.
Cum alegi un nutritionist bun in Bucuresti?
22 Aprilie 2025Menținerea unei stări optime de sănătate și prevenirea afecțiunilor cronice presupun, în mod esențial, adoptarea unui regim alimentar echilibrat. Pentru a obține rezultate sustenabile și adaptate nevoilor proprii, este indicată consultarea unui expert în nutriție. Deși în București există numeroși profesioniști în acest domeniu, identificarea celui mai potrivit poate deveni o sarcină dificilă fără un set clar de repere.
Acest material îți oferă câteva direcții utile pentru a facilita procesul de selecție. În primul rând, este esențial să te asiguri că nutriționistul are o pregătire academică solidă și o practică relevantă în domeniu. Un dietetician calificat este, de regulă, absolvent al unei instituții de învățământ superior din aria științelor medicale, cu specializare în Nutriție și Dietetică. Acesta este capabil să interpreteze rezultatele analizelor clinice și să conceapă planuri nutriționale personalizate, în funcție de particularitățile fiziologice ale fiecărui individ.
Totodată, este recomandabil să alegi un specialist care deține experiență practică în aria ta de interes – fie că urmărești reducerea greutății corporale, dezvoltarea masei musculare sau controlul unei patologii specifice, cum ar fi diabetul. Un profesionist competent va solicita evaluări medicale înainte de a propune o intervenție alimentară, evitând dietele dezechilibrate sau soluțiile extreme. Un plan nutrițional eficient trebuie să fie realist, sustenabil și integrat stilului tău de viață.
Evaluarea opiniilor altor pacienți poate constitui, de asemenea, un criteriu valoros. Recenziile disponibile online sau recomandările directe pot oferi indicii relevante despre seriozitatea, empatia și eficiența specialistului. În plus, este important să iei în calcul amplasarea cabinetului, disponibilitatea programărilor și opțiunile de consiliere la distanță – mai ales în contextul actual, în care telemedicina este tot mai frecvent utilizată.
Pentru a simplifica alegerea, îți recomandăm Centrul Medical Superfit, unde vei găsi o echipă de profesioniști cu experiență și acces la tehnologii de ultimă generație, pregătiți să te sprijine cu soluții personalizate și eficiente. Îi poți contacta telefonic la 0722 61 67 85 sau poți face o vizită la sediul din Str. Moise Nicoară 20, sector 3, București.
Remedii Naturale pentru Sănătatea Articulațiilor
3 Aprilie 2025Pentru a ne menține articulațiile sănătoase, e important să le folosim corect și să le protejăm de suprasolicitare. Mișcarea regulată, cum ar fi mersul pe jos, înotul sau yoga, ajută la menținerea flexibilității și la întărirea mușchilor care susțin articulațiile.
Hidratarea joacă și ea un rol esențial, deoarece lichidul sinovial din articulații are nevoie de apă pentru a le menține lubrifiate. Alimentația echilibrată contribuie și ea la sănătatea articulațiilor. Alimente bogate în omega-3, cum ar fi peștele gras, nucile și semințele, reduc inflamația, iar colagenul și vitamina C din citrice, ardei sau supa de oase ajută la regenerarea cartilajului. E bine să evităm excesul de zahăr și alimentele ultraprocesate, care pot favoriza inflamația și rigiditatea articulară.
Greutatea corporală are un impact mare asupra articulațiilor, mai ales asupra genunchilor, șoldurilor și coloanei vertebrale. Dacă avem kilograme în plus, presiunea asupra acestor articulații crește, ceea ce poate duce la uzură și dureri. Menținerea unei greutăți sănătoase printr-o alimentație echilibrată și mișcare regulată poate preveni multe probleme.
Nu în ultimul rând, postura corectă și evitarea mișcărilor bruște sau repetitive pot preveni accidentările. Dacă stăm mult timp la birou, e bine să facem pauze pentru a ne mișca, iar dacă ridicăm greutăți, trebuie să folosim tehnici corecte pentru a proteja coloana și articulațiile. Cu puțină grijă și atenție, ne putem menține articulațiile sănătoase și flexibile pentru mai mult timp!
Atacul RL asupra principalelor clase de biomolecule Toate clasele de biomolecule ...